ke


Кожа и щитовидная железа

Кожа служит пограничным органом, составляя 1/6 – 1/7 объема всего человеческого тела: человек весом 70 кг имеет около 10 кг кожи! То есть кожа является, по сути, одним из самых крупных органов, поэтому она во многом предопределяет варианты и формы клини­ческой патологии. Весьма важной является способность кожи линять. Постоянное самообновление обеспечивает коже весьма высокие по интенсивности регенеративные процессы. Кожа мужчин толще кожи женщин на 12%. 

Человек огражден от различных внешних воздействий сплошным роговым слоем инертной ткани, которая покрывает его тело, как панцирем. Образно говоря, лишь чувствительные нервные окончания и органы чувств (глаза, уши, нос), да антиген-представляющие элементы кожи – клетки Лангерганса, информационно со­единяют внутренний мир человека с событиями внешней жизни. Среди многочисленных, еще не полностью изученных, функций кожи следует выделить ее барьерную, терморегулирующую, дезинтоксика­ционную, иммунную, витаминосинтезирующую (в отношении провитамина D), дыхатель­ную (1% общего газообмена), ферментативную, выделительную функции. Особое место занимает функция кожи как депо крови: её сосуды вме­щают до 1 литра крови.

Человек не может существовать без кожи. Вот почему во времена мракобесия самой страшной казнью считалось лишение человека кожи. При ожогах кожи III б и IV ст., когда поражается  вся её толща на площади  не менее 8–10 %, непременно развивается тяжкое страдание – ожоговая болезнь и шок, а «выпадение функции кожи» на площади более  20% практически несовместимо с жизнью.

Поражение кожи возникает при ряде эндокринных заболеваний (например, багрово-синюшные стрии при болезни Иценко-Кушинга или тяжёлая некролитическая мигрирующая эритема при опухоли поджелудочной железы – глюкагономе). Если поражение кожи вызвано исходным гормонально-метаболическим дефектом (например, дефицитом гормона), то оно проявляется уже на ранних стадиях заболевания и служит важным диагностическим признаком. Поражения кожи, вызванные вторичными метаболическими нарушениями, развиваются как осложнения основного заболевания. Наконец, поражение кожи может быть осложнением лечения основного заболевания (например, липоатрофия кожи в местах введения инсулина, йододерма при лечении препаратами йода).

Ярким примером вовлечения кожи в патологию организма могут служить и заболевания щитовидной железы. В настоящее время самой частой и буквально социальной болезнью щитовидной железы стал аутоиммунный тироидит (АИТ) Хасимото. АИТ – форма патологии  с подчеркнутой наследственной предрасположенностью; может быть даже ранним и врожденным, моногенным. Без лечения гормонами щитовидной железы (левотироксином) он в течение всей жизни неуклонно прогрессирует, протекая  или с эутирозом, или, реже, с тиротоксикозом (хасимото-токсикозом, хаси-токсикозом), но чаще всего – с прогрессирующим гипотирозом. В настоящее время АИТ — самая распространенная повсеместная причина гипотироза в мире, далеко «обогнавшая» эндемический йодный дефицит. АИТ Хасимото может наблюдаться в структуре системных аутоиммунных заболеваний с неорганоспецифическими аутоантителами (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шёгрена, склеродермия), сочетаться с аутоиммунными целиакией, гастритом, пернициозной анемией, тромбоцитопенической пурпурой, пузырчатками и др.). Если аутоантитела к тиропероксидазе, характерные для АИТ, представлены IgE, то болезнь протекает с атопическим дерматитом и ангионевротическим отеком. АИТ часто сочетается с иными аутоиммунными эндокринопатиями и аутоиммунными рецепторными заболеваниями. Среди них - инсулинозависимый сахарный диабет 1 типа, болезнь Аддисона, гипопаратироз, кандидоз – сочетания, наблюдаемые в виде полиорганных аутоиммунных синдромов I типа (синдром Уиттэйкер-Торпа-Хэндли) и II  типа (синдром Шмидта). Как показали наши многолетние наблюдения, АИТ Хасимото нередко (почти в половине всех случаев) сопутствует другое, ныне массовое заболевание, связанное с хроническим системным действием медиаторов воспаления  – метаболический синдром (сочетание абдоминального ожирения с инсулиннезависимым сахарным диабетом – 2-го типа, артериальной гипертензией, атеросклерозом, подагрой) .                               

Установлено, что гормоны щитовидной железы имеют рецепторы в каждой клетке организма (образно выражаясь, они воздействуют «с головы до пят»). Повышая использование каждой клеткой кислорода и увеличивая в ней окисление пищевых субстратов, стимулируя работу калий-натриевого насоса –  гормоны щитовидной железы оказывают калоригенное действие, то есть подерживают химическую терморегуляцию, обеспечивая такую температуру тела, которая оптимальна для неисчислимых химических реакций, необходимых при нормальной жизнедеятельности организма. Естественно, нормальный уровень продукции тироидных гормонов будет сопровождаться нормальной терморегуляцией тела и хорошим самочувствием (эутироз). Повышенная выработка гормонов будет, конечно, сопровождаться усилением окислительных процессов и потребления макроэргов, с образованием большего количества тепла, что наблюдается при гипертирозе и особенно при его крайней степени –  тиротоксикозе (например, при базедовой болезни, диффузном токсическом зобе). При этом одним из важных симптомов заболевания служит малая субфебрильная температура (37,1-37,3ºС), когда больные постоянно испытывают чувство жара. Пониженная же продукция тироидных гормонов (гипотироз), напротив, сопровождается снижением основного обмена и, как правило, пониженной температурой тела (нередко – ниже 36-35,5ºС), а больные постоянно зябнут, даже в жаркую погоду, на ночь надевают теплые носки или спят под двумя-тремя одеялами. Наш опыт показывает: если человек без видимых внешних причин стал надевать на ночь теплые носки – ему пора идти к эндокринологу (не исключено, что это – гипотироз!).

Так как кожа излучает тепло и обладает способностью потеть (перспирацией), то именно она является важнейшим органом физической терморегуляции. Известно, что испарение воды и, в частности, пота сопровождается потерей тепла (поэтому в жарких странах питьевую воду принято держать в глиняных пористых емкостях, чтобы она не нагревалась). Вот почему при тиротоксикозе возникают следующие важные симптомы – горячая влажная кожа и проливные поты, которые позволяют организму не перегреваться. И, напротив, при пониженной функции щитовидной железы (гипотирозе) больные плохо потеют или вообще не потеют (даже в сауне!), их кожа сухая, шершавая (потоотделение нарушено из-за атрофии протоков мерокриновых желез). Поэтому они инстинктивно избегают высоких температур окружающей среды, так как перегревание организма без защитной компенсаторной перспирации может закончиться тепловым ударом и даже летальным исходом.

Итак, во всех заболеваниях щитовидной железы обязательно участвует кожа, что отражается на её функции и внешнем виде.

На изменения кожи при тиротоксикозе (базедовой болезни) медики давно обращали внимание. Так, один из основателей отечественной эндокринологии  профессор В.Д. Шервинский в 1929 году писал: «Увеличенная потливость довольно обычное явление у базедовых больных. Этот симптом также варьирует и по силе, и по локализации. В иных случаях потливость бывает очень сильно выраженной и постоянной, в других она развивается только при волнениях больных, как это нередко замечается и у «здоровых» людей, особенно интересно развитие потливости на одной стороне тела, причем в таких случаях наблюдается и более высокая кожная температура на этой же потеющей стороне,  сравнительно с противоположной. Это, впрочем, явление редкое». И далее: «Кожа больных базедовой болезнью большей частью нежна, мягка, влажна… обладает более легкой электропроводимостью».

При болезни фон Базедова, по Дж. Д. Сэйферу (2011) выделяют симптомы, зависящие от прямого действия тироидных гормонов на кожу, косвенные кожные проявления гипертироидных изменений в функциях других органов и, наконец, аутоиммунные проявления данного системного аутоаллергического страдания со стороны кожи .

Действительно, кожа при тиротоксикозе на ощупь горячая, гладкая, бархатистая, влажная от пота и напоминает кожу новорожденных, даже если тиротоксикоз возникает в солидном возрасте. Ладони всегда горячие и влажные, наблюдается мелкий тремор пальцев вытянутых рук (симптом Шарко-Мари). Ладони и лицо красные. Нередко наблюдается аутоиммунная офтальмопатия (экзофтальм, пучеглазие с типичными и хорошо известными глазными симптомами – Дальримпля, Грефе, Кохера, Штельвага, Краузе и др.).

При тиротоксикозе волосы становятся тонкими, мягкими и жирными. Нередко бывает диффузное выпадение волос. Весьма характерен онихолиз – отделение ногтя от ногтевого ложа, которое обычно начинается с безымянного пальца (ноготь Пламмера). В тяжелых случаях на коже, особенно вокруг глаз наблюдается гиперпигментация (симптом Еллинека). На такую пигментацию кожи обращал внимание и В.Д. Шервинский: «Нередко отмечается пигментация на разных местах (веки, соски, шея), но в других случаях появляются белые пятна, т.е. места кожи, лишенные пигмента (Vitiligo). Эти симптомы, впрочем, очень непостоянны». И далее: «Я хочу обратить внимание на один редко встречающийся симптом при базедовой болезни, а именно на кожный зуд… . В иных случаях к этому присоединяется и отечное состояние, но очень ничтожное».

Базедова болезнь (аутоиммунная тиропатия, вызванная стимулирующими аутоантителами к рецептору ТТГ или диффузный токсический зоб) примерно в 1% случаев может сопровождаться и гипертрофической остеоартропатией (тиродная акропатия) – деформацией длинных трубчатых костей и дистальных фаланг пальцев за счет остеопороза и периостального остеогенеза. Кожа кистей и стоп утолщается, пальцы рук приобретают вид «барабанных палочек», а ногти – «часовых стекол».

Но особенно ярко изменяется кожа при пониженной функции щитовидной железы – гипотирозе (микседеме). Патриарх отечественной эндокринологии Н.А. Шерешевский писал: «Переходя к симптоматологии этого страдания, следует заметить, что самым важным и постоянным симптомом его являются изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки, которые обычно начинаются с лица, отекает лоб, веки, нос, щеки. Глазная щель становится узкой. Губы и нос иногда цианотичны. На щеках бывает румянец, как у накрашенных кукол, в отличие от бледного цвета остального лица. Черты лица сглаживаются, мимика стушевывается. Эта своеобразная отечность, при давлении на которую не остаётся ямки (отек плотновато-тестова­тый), распространяется постепенно книзу на шею, отчего голова ста­новится мало поворотливой. Надключичные ямки выполняются как бы плотной массой жира. В редких, запущенных случаях  отек охватывает все тело. Кожа на ощупь холодная. Больные постоянно жалуются на зяб­кость. От холода отек ухудшается, от тепла улучшается. Сама кожа больного, страдающего миксэдемой, отличается особенной сухостью и шелушится. В основе этой сухости лежит исчезновение потоотделения, зависящее от атрофии потовых желез. Волосы заметно выпадают как на голове, так и на остальных частях тела. Особенно характерно выпаде­ние наружных отделов бровей («Signe du sourcil» – у  французских авторов), а также волос на ресни­цах, усах, бороде. Волосы сухи, ломки, теряют свой блеск. Ногти становятся ломки, утрачивают, как и волосы, свой блеск».

Вообще микседема кожи  (греч.:  myxa – слизь, oidema – опухоль) – поражение кожи, возникающее вследствие отложения в дерме кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов) в комплексе с белками.  Различают генерализованную (диффузную), локализованную, папулезную микседему кожи и фолликулярный муциноз кожи.

Генерализованная микседема кожи – проявление недостаточности или полного выпадения функции щитовидной железы. При папулезной микседеме и при фолликулярном муцинозе  кожи нарушений функции щитовидной железы обычно не наблюдается. При всех формах микседемы кожи в дерме обнаруживается отек и разволокнение соединительной ткани, а также отложение протеогликанов. Эти комплексы содержат значительное количество гиалуроновой кислоты. Генерализованная микседема (или генерализованный муциноз) развивается на фоне общих нарушений, типичных для гипотироза, снижения всех видов обмена. Нарушается состояние дериватов кожи. Волосы редеют, выпадают и скудно растут. Ногти также растут плохо, слоятся, ломки, деформируются, на них бывают белые точки и продольная исчерченность («полоски Бо»). Возникает и быстро прогрессирует кариес: ведь зубы к костям не относятся, как порой ошибочно считают пациенты (и не только они!). Волосы становятся тонкими, сухими, ломкими, появляется перхоть. Отмечается выпадение наружной трети бровей (симптом Леви-Хертога или мадароз), ресниц, выпадение волос на  голове (алопеция диффузная или гнездная), в подмышечных ямках и в области лобка. Оставшиеся волосы жесткие и сухие. Оволосение лобка и подмышек скудное. Возможно выпадение волос на всей поверхности кожи. Известно, что тироидные гормоны контролируют экспрессию гена hr, мутации которого у мышей связаны с безволосостью, и ускоряют цикл волосяных фолликулов. Впрочем, у детей с ранним гипотирозом на руках, ногах и спине У. Перлофф (1955) наблюдал выраженный гипертрихоз, который при лечении тироидными гормонами регрессировал до полного исчезновения.

Кожа бледная, иногда – с желтоватым оттенком (ложная желтуха в силу каротиноза, поскольку превращение каротина в витамин А тироидзависимо) сухая шелушащаяся, плотная. Выражен слизистый отек подкожной клетчатки, особенно на лице и веках.

При выраженном гипотирозе (микседеме) –  болезни Галла – появляются общие отеки с быстрой прибавкой в весе (ложное «гипотироидное ожирение»), лицо обычно одутловатое и сонливое. На запястьях и голенях – микседемные «браслеты», над ключицами, на тыле кистей и стоп – отечные подушечки. Такие отеки из-за избытка гидрофильных гликозаминогликанов ипротеогликанов не оставляют ямок после надавливания пальцем, что уже более 100 лет считается классическим и патогномоничным симптомом гипотироза, описанным даже в художественной литературе (см. роман А.Дж. Кронина «Цитадель»). Еще У.M. Орд, первым описавший патанатомию микседемы, обнаружил в тканях больных скопления слизистых белков (1878), а в 1931 году М. Дж. Рейтер установил, что главное вещество, кумулируемое микседематозными органами и тканями, – гиалуроновая кислота и ее протеогликан гиалуронан. Эти субстраты известны высочайшей гидрофильностью, накапливая воду, гиалуронат способен в 1000 раз увеличить свой вес. С развитием болезни нарастают запоры, зябкость. Кожа становится одутловатой, тестообразной, пастозной (от лат.: «pasta» – тесто), отечной, сухой, избыточно ороговевает (гиперкератоз, геродерма), локти и колени пигментируется, могут возникать даже кровоточащие трещины.

Патогенез утолщения рогового слоя кожи при гипотирозе сложен. В 2008 году мы выдвинули гипотезу, что тироидные гормоны контролируют конечные стадии дифференцировки и процессы, связанные с апоптозом, во многих органах и тканях (мозг, лимфоциты, надпочечники и др.). Имеется много экспериментальных подтверждений этого. Конечная дифференцировка кератиноцитов предусматривает сшивку кератиновых промежуточных филаментов трансглютаминазой и слущивание роговых чешуек при посредстве протеаз, в том числе активатора плазминогена. Оба процесса – аналоги редуцированных механизмов апоптоза. Тироидные гормоны стимулируют экспрессию активатора плазминогена в кератиноцитах, и сдерживают  активность трансглютаминаз. В то же время, сами гены кератина имеют тироид-зависимые репрессорные элементы. Поэтому при гипотирозе замедляется осуществление конечных звеньев жизненного цикла кератиноцитов, что и выражается в геродерме.

Протеогликаны, катаболизм которых тироид-зависим и при гипотирозе нарушен, при накоплении способствуют отеку всех органов, даже головного мозга. Посему черты лица больных грубеют, отечный язык «мешает», речь маломодулирована, замедлена, невнятна («каша во рту»), голос из-за отека голосовых связок низкий и хриплый. С трудом надеваются и снимаются кольца. Отек носослезного канала вызывает слезотечение, особенно на холоде, а отек евстахиевых труб – «закладывание» ушей и глухоту. Еще Н.А. Шерешевский отмечал, что при микседеме «слизистые оболочки также утолщаются. Такое утолщение во рту ведет к потере вкусовых ощущений и сухости. Утолщение слизистой в ушах – к тугоухости. Слизистая гортани также утолщается, и голос от этого становится хриплым. Помимо утолщения слизистой оболочки  бывает и слизистое перерождение её». Язык становится фестончатым, с отпечатками зубов.

Практически у всех больных наблюдаются менее или более частые прикусы слизистых оболочек щек, реже губ и языка (симптом Строева), а сами пациенты (и нередко их зубные врачи!) как правило, ошибочно объясняют этот феномен стоматологическими проблемами («неправильным» ростом зубов, зубными протезами, брекетами и пр.). Этот симптом динамичен и может быть самым ранним признаком гипотироза и критерием адекватности его лечения.

Вторичные нарушения усвоения железа и витамина В12  вследствие сопутствующего аутоиммунного гастрита вызывают малокровие. Многие проявления гипотироза, относящиеся к коже и ее производным (волосы, ногти, зубы), а также к органам зрения  обусловлены дефицитом кальция из-за сопутствующего АИТ аутоиммунного паратироидита и гипопаратироза. Это порождает разнообразные судороги, «затекание» «отсиживание и отлёживание» рук и ног, «ползание мурашек», положительный симтом Хвостека и свойственные подавляющему числу больных гипотирозом характерные фобии (высоты, темноты, метро, лифтов, глубины, хождения по мостам без перил, панические атаки и пр.). Гипотироз влечет за собой гиперпродукцию тиролиберина (он же – пролактолиберин!) и вторичную гиперпролактинемию, нарушающую репродуктивность. Кстати, Н.А. Шерешевский отмечал, что среди жалоб каждого больного с гипотирозом «особенно интересно резкое падение полового влечения, доходящее до полного отвращения к  сексу».

Как при приобретенном, так и при врожденном гипотирозе картина кожи во многом одинакова: у больных детей и у подростков шелушение кожи выражены даже сильнее (как при ксеродермии или даже ихтиозе). Микседема раннего детского возраста была впервые описана в 1870 году Чарльзом Хилтоном Фагге. Пастозность кожи при ней выражена очень резко. Характерна бледная, сухая, шелушащаяся, тестовато-студенистая при давлении, на ощупь холодная, с желтоватым оттенком кожа. Эти изменения обусловлены компенсаторным  снижением кожного кровотока в ответ на уменьшение теплопродукции термическим ядром тела, анемией и отложением в коже гликозаминогликанов, а также затянувшейся у таких детей физиологической желтухой новорожденных и каротинемией. Из-за нарушений терморегуляции и гипотермии постоянно сохраняется «мраморность кожи» – сетчатый рисунок, обусловленный просвечивающими сквозь кожу сосудами. Потоотделение обычно снижено и может вообще отсутствовать. Черты лица очень типичны: лоб, веки отечны и нависают, глазная щель невелика, нос – с запавшей переносицей, приподнят кончиком кверху. Язык широкий и высовывается из открытого рта. Волосы на голове сухие, ломкие, растут неравномерно, клочьями, часто сильно выпадают, до образования плешивости. Ногти очень тонкие и ломкие, просвечивают, как пергамент, испещрены продольными полосками Бо. Слизистые оболочки утолщены. Миндалины в глотке увеличены. Общее впечатление от лица – его старообразность. Интеллект значительно снижен, причем слабоумие практически не поддаётся лечению. Картину обычно дополняют пупочная грыжа, укорочение проксимальных отделов конечностей, широкий, приплюснутый нос и высунутый язык. Дети в последующем плохо растут, низкорослость бывает вплоть до карликовости.

При гипотирозе вследствие йодного дефицита (эндемический кретинизм) кожа сухая, серовато-желтая, утолщена, особенно в области голеней. Часто имеется пупочная грыжа. Волосы грубые, но не ломкие. Вообще эндемические кретины лысеют редко, хотя рост волос слабый. Наружная треть бровей также часто выпадает.

Интересно, что при тиротоксикозе (как и при гипотирозе) тоже могут наблюдаться отеки, только они – локальные и чаще всего возникают на передней поверхности голеней («претибиальная микседема» или тироидная дермопатия, локализованная микседема), встречающаяся у 5-10% таких больных. Претибиальная микседема развивается в результате отложения в коже гликозаминогликанов и протеогликанов, в частности, гиалуроновой кислоты и гиалуронана. Их синтез в фибробластах зависит от стимуляции рецептора ТТГ, что при базедовой болезни осуществляют антирецепторные аутоантитела (см. ниже). Симметричные очаги поражения имеют вид желтых или красновато-бурых бляшек. Кожа голеней может быть синюшно-розовой или желтоватой окраски,  часто покрыта грубыми волосами с расширенными устьями волосяных фолликулов. Бляшки холодные на ощупь, безболезненные, не оставляют ямок после надавливания на них. Возможен местный зуд. Претибиальная микседема может наблюдаться даже у подростков с базедовой болезнью: утолщение и отечность кожи передней поверхности голеней по типу «апельсиновой корочки» с зудом и даже эритемой. При этом собрать кожу в складку невозможно.

Претибиальная микседема – не прямой результат гипертироза, а характерный признак системного аутоиммунного заболевания - диффузного токсического зоба (болезни фон Базедова). Она может наблюдаться и у леченных больных с достигнутым эутирозом или даже гипотирозом. Ее развитие зависит от реакции фибробластов и липоцитов кожи в ряде локализаций (голень, ретроорбитальная жировая клетчатка) на аутоантитела к рецептору ТТГ. Дело в том, что данный рецептор образует комплексы с рецептором инсулиноподобного фактора роста I. Стимулирующие аутоантитела к этому комплексу запускают в фибробластах и липоцитах орбиты и голени, где таких комплексов особенно много, пострецепторные пути, связанные с обоими этими гормонами, в ответ на что клетки-мишени производят ряд цитокинов (трансформирующий фактор роста-β, интерлейкины, интерфероны и адипонектин). Под совокупным действием этих цитокинов и начинается продукция в данных областях кожи и жировой клетчатки избытка гликозаминогликанов и даже пролиферация клеток-мишеней. Результатами и служат офтальмопатия и претибиальная дермопатия при болезни фон Базедова, первая обычно предшествует развитию второй, причем оба осложнения характерны для тяжелых нелеченых случаев болезни.

При гипотирозе микседема имеет именно генерализованный характер (в отличие от локальных слизистых отеков при тиротоксикозе). Для больных с претибиальной микседемой и офтальмопатией, таким образом, характерен весьма высокий титр тиростимулирующих аутоантител (аутоантитела к рецептору ТТГ).           Локализованная микседема может развиться также после рентгенотерапии гипоталамо-гипофизарной области (нарушение корреляции в системе «гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа»), по-видимому, при повышенной продукции тиротропного гормона. Предрасполагают к ней травмы, переохлаждение, сердечная недостаточность, курение.

Папулезная (узелковая) форма микседемы кожи (синонимы – папулезный муциноз, микседематозный лишай, склеромикседема, папулезно-лихеноидная микседема) характеризуется симметричными высыпаниями преимущественно на коже разгибательной поверхности рук, реже – на туловище в виде многочисленных мелких, блестящих, восковидных, плоских и слегка возвышающихся узелков на фоне плотноватого отека кожи. Фолликулярный муциноз кожи характеризуется появлением на коже волосистой части головы, лице, туловище пастозных бляшек бледно-розового цвета, оставляющих после себя атрофию кожи. Для фолликулярного муциноза кожи характерны высыпания безболезненных узелков и узлов разной величины, полушаровидной формы, цвета нормальной кожи или восковидно-желтых, реже – розово-красных, подвижных, плотных, располагающихся симметрично, беспорядочно или рядами на лице, шее, руках, верхней части груди и спины. Кожа над узелками гладкая, напряженная, не собирается в складку. Разновидностью этой формы является узловатая (туберозная) микседема кожи (синдром Ядассона – Дёссекера), описанная Д.Д. Левченковым (1910), а также Й. Ядассоном (1913) и  В. Дёссекером (1916), протекающая без заметных признаков задержки развития организма и нарушений нервно-психической сферы, свойственных гипотирозу.

Диагноз микседемы кожи ставится на основании клинических данных, подтвержденных результатами исследования функции щитовидной железы, а при необходимости – подтверждается патогистологическими исследованиями биоптатов кожи (обнаружение в дерме отложений кислых мукополисахаридов в комплексе с белками).

Тиропатии в практике эндокринолога часто и закономерно сочетаются с нарушениями инсулиновой регуляции. Так, кожные проявления АИТ, осложненного нарушением функции щитовидной железы, могут существенно изменяться и даже усугубляться при сочетании АИТ с инсулинозависимым сахарным диабетом (ИЗСД) 1-го типа (синдром Шмидта II у молодых больных АИТ) или с метаболическим синдромом, которому свойственен инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД) 2-го типа.

Нами было изучено состояние микроциркуляторного русла кожи с помощью её биопсии у 43 больных сахарным диабетом 1-го типа в возрасте от 15 до 40 лет (мужчин – 22, женщин – 21). Биопсия кожи проводилась под местным обезболиванием новокаином в операционной. У всех больных кусочек кожи размером 2 ×10 мм брали на уровне головки малоберцовой кости. Кусочки кожи фиксировались в забуференном формалине по Лилли. Гистологические срезы окрашивались гематоксилин-эозином, азур-эозином, альциановым синим по Стидмену, реактивом Шиффа - перйодной кислотой по Мак-Манусу, гематоксилином-пикрофуксином по Ван Гизону. Патологические изменения различной интенсивности в мелких сосудах кожи (диабетическая микроангиопатия) были обнаружены практически у всех обследованных больных вне зависимости от их возраста и тяжести сахарного диабета. В артериолах и капиллярах кожи определялись набухание и пролиферация клеток эндотелия, плазматическое пропитывание, гиалиноз стенки сосудов, перивасулярный склероз и другие изменения. Кроме того, в стенках мелких сосудов выявлены были в значительных количествах кислые и нейтральные мукополисахариды. Патологические изменения обнаруживались не только в самих сосудах, но также и в их окружности, что проявлялось лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией, отеком и периваскулярным склерозом. Такая гистологическая картина диабетической микроангиопатии кожи у большинства обследованных нами больных предвосхищала клинические проявления микроангиопатии почек и сетчатки глаз. Подобные изменения были обнаружены О.Н. Гириной с соавт. и в коже больных, страдающих метаболическим синдромом. Формирование микроангиопатии у больных с метаболическим синдромом начиналось уже на начальных этапах развития патологического процесса и проявлялось изменениями в виде умеренной пролиферации эндотелия, плазматического пропитывания сосудистой стенки, утолщения и фрагментации слоев базальной мембраны, пролиферации перицитов.

АИТ, сочетанный с сахарным диабетом, имеет богатую кожную симптоматику. Наличие диабетической микроангиопатии способствует развитию в коже при сахарном диабете диабетической дермопатии в виде округлых, атрофических, красновато-коричневых пятен диаметром до 1 см, преимущественно на передней поверхности голеней. Заболевание чаще начинается с папулезных высыпаний. Специфическим и почти патогномоничным симптомом сахарного диабета, особенно 1-го типа, является липоидный некробиоз. При этом на передней поверхности голеней возникают желтоватые восковидные бляшки с четкими границами, достигающими в размерах нескольких сантиметров с блестящей (лоснящейся) поверхностью, причем сквозь атрофированный эпидермис  видны расширенные и извитые сосуды дермы. По периферии бляшки окружены возвышающимися красноватым валиком. Возможно изъязвление бляшек. Гистологическая картина при этом напоминает кольцевиидную гранулему и ревматоидные узелки: некробиоз соединительной ткани, воспалительный инфильтрат вокруг кровеносных сосудов, пролиферация эндотелия.

Кольцевидная гранулема при сахарном диабете проявляется мелкими папулами красновато-розового или не отличающегося от окружающей кожи цвета, которые располагаются кольцами и полукольцами, образуя бляшки диаметром от 1 до 5 см. Эти высыпания при сахарном диабете всегда генерализованные. При сахарном диабете (обычно на конечностях) могут возникать внезапно, без всякого предшествующего воспаления, напряженные пузыри (bullosis diabeticorum) с возможным изъязвлением. Гистологически обнаруживаются субэпидермальные или внутридермальные полости.

У больных АИТ, страдающих гипотирозом и, как следствие, ранним тяжелым метаболическим синдромом, мы нередко наблюдаем эруптивные ксантомы. Это множественные красновато-желтые папулы, располагающиеся чаще на веках и появляющиеся обычно у больных с выраженной гипертриглицеридемией. В отличие от типичных ксантом, наблюдающихся при семейной гиперхолестеринемии (гиперлипопротеидемия IIa типа), ксантомы при сахарном диабете (как правило, гиперлипопротеидемия IV или V типов) окружены розовой или красной каймой. Гистологически – это скопление ксантомных клеток – макрофагов, нагруженных липидами. Эруптивные ксантомы иногда возникают как реакция на травму (феномен Кебнера) и в этом случае располагаются линейно. После устранения дислипопротеидемии эруптивные ксантомы могут исчезать.

Сравнительно редким осложнением тяжелого ИЗСД со стороны кожи является склередема (так называемая склередема взрослых Бушке), которая проявляется стойким отеком кожи и подкожной клетчатки, также не оставляющим ямок при  надавливании. Локализуются её проявления в основном  на лице, шее и верхней части туловища. При биопсии выявляют утолщение дермы с отеком и расщеплением коллагеновых волокон, отложением между пучками коллагена кислых гликозаминогликанов. Изредка у больных сахарным диабетом, в том числе и в сочетании с АИТ, наблюдается витилиго, причем доказано, что это проявление может иметь также аутоиммунное происхождение.

При ИЗСД в местах инъекций инсулина может развиваться постинъекционная липоатрофия с полным отсутствием подкожной клетчатки в местах инъекций. Причина этого кроется в кислом рН препаратов чужеродного инсулина и в местной иммунной реакции на гаптенные компоненты препаратов (фенол и крезол), а также ксеногенный инсулин. С введением в практику рекомбинатных форм инсулина («человеческого»), липоатрофии практически перестали встречаться. В свое время для лечения диабетических липоатрофий казанский профессор В.В. Талантов предложил перед забором в шприц инсулина набирать в него малое количество гидрокортизона. Однако в местах введения инсулина при усилении им липогенеза изредка может возникать и липогипертрофия.

Для любого сахарного диабета, особенно ИЗСД,  в силу вторичного иммунодепрессивного состояния, вызванного нарушением метаболизма инсулинзависимых мезенхимальных клеток иммунной системы,  типичны  микозы и смешанные грибково-бактериальные поражения кожи и слизистых: кандидозные стоматит (молочница), вагинит, фолликулит, онихомикоз, паронихия, кандидоз кожных складок и межпальцевых промежутков, гингивиты. Если сахарный диабет комбинируется с гипотирозом, то из-за снижения продукции кожного сала менее липофильные Candida получают дополнительные преимущества в сравнении с иной микрофлорой кожи. У больных тяжелым ИЗСД часто возникают бактериальные инфекции кожи, особенно стафилококковые – фолликулиты, фурункулез, абсцессы, гидроадениты, реже стрептококковые – заеды, интертриго и пр. Поэтому существуют рекомендации ВОЗ: всех больных с любой гнойной патологией (если даже пациент благополучно перенес операцию по поводу гнойного аппендицита или холецистита) необходимо обязательно обследовать для исключения и, соответственно, своевременного лечения сахарного диабета.

При метаболическом синдроме часто возникает чернеющий акантоз (acanthosis nigricans), представляющий собой ворсинчато-бородавчатые разрастания и гиперпигментацию кожи шеи, подмышечных впадин и других крупных складок. Он встречается при многих эндокринопатиях, но особенно при инсулинорезистентности и гиперинсулинизме, которым он и обязан своим развитием, так как инсулин стимулирует пролиферацию клеток кожи, воздействуя через рецепторы соматомедина С (инсулиноподобного фактора роста – I).         У молодых женщин с метаболическим синдром (синдромом инсулинорезистентности ) и акантозом типа А нередко наблюдается  дисфункция яичников (синдром поликистозных яичников, он же синдром Лесного – Стайна -Левенталя). Этот синдром сопровождается избыточной продукцией андрогенов, нередко – выраженным гирсутизмом, нарушениями менструального цикла, гиперпролактинемией, гиперлептинемией и бесплодием. Такое сочетание весьма часто мы наблюдаем и при АИТ с гипотирозом, при котором всегда развивается патологическая гиперпролактинемия. Установлено, что синдром инсулинорезистентности и акантоз типа Б обусловлены антителами к рецепторам инсулина и проявляется гиперпигментацией кожи. Чернеющий акантоз типичен для лиц с высоким титром аутоантител к рецепторам инсулина.

Нередко при сахарном диабете на коже возникают  рожистое воспаление и истинный целлюлит (гнойный панникулит). Рожа представляет собой поверхностное воспалительное поражение кожи с эритемой, отеком и четким «демаркационным валом». Она почти всегда вызывается стрептококком группы А.  Истинный целлюлит (панникулит) – это более глубокое воспалительное поражение кожи, захватывающее подкожножировую клетчатку с менее отчетливыми границами. Оно может вызываться не только стрептококком группы А, но и золотистым стафилококком, при этом клинические проявления не зависят от вида бактерии. У больных сахарным диабетом с трофическими язвами целлюлит нижних конечностей обычно вызывается полимикробной флорой. При открытой язве и некрозе тканей можно обнаружить грамотрицательные и даже анаэробные возбудители инфекции. Целлюлит конечностей с трудом поддается лечению, особенно в присутствии диабетической нейропатии и сосудистых нарушений. АИТ и гипотироз усугубляют нарушение иммунитета при сахарном диабете и отягощают вышеназванные кожные поражения.

Весьма страдает при сочетании АИТ, гипотироза и метаболического синдрома с декомпенсированным ИНСД кожа стопы.

Иногда при АИТ с исходом в гипотироз и гипотироидное ожирение мы наблюдаем болезнь Деркума («болезненное ожирение» или адипозалгия, болезненный липоматоз), заболевание неизвестной этиологии, проявляющее тенденцию к аутосомно-доминантному наследованию и плюригландулярной эндокринной недостаточности. В настоящее время при этой болезни предполагают роль аутоиммунных механизмов и нередко находят именно гипофункцию щитовидной железы. Болезнь Деркума характеризуется образованием в подкожной клетчатке множественных, иногда весьма болезненных липом, встречается как у мужчин, так и у женщин, причем у последних намного чаще, особенно в период менопаузы. Её необходимо дифференцировать с кожной формой нейрофиброматоза (болезнью фон Реклингхаузена I).

При метаболическом синдроме с ИНСД в сочетании с АИТ нередко выявляется контрактура Дюпюитрена (ладонный фиброз, пальмарный склероз), которая может явиться объектом внимания косметологов. Это заболевание из группы фиброматозов, которое вызывается местной не метастазирующей пролиферацией фибробластов ладонного или подошвенного апоневроза в ответ на избыток трансформирующего фактора роста-β, приводящий к синтезу ими межклеточного вещества соединительной ткани. Апоневроз утолщается, на ладони возникают тяжи или узелки.

При контрактуре Дюпюитрена отмечается превалирование среди заболевших мужчин, полигенная генетическая предрасположенность, связь с сахарным диабетом, метаболическим синдромом, хроническим алкоголизмом и приемом некоторых противоэпилептических средств. Чаще всего поражаются обе кисти, следует прогрессирующая необратимая тенденция к флексии пальцев, часто вовлекаются подкожные пространства напротив первого межфалангового сустава. Заболевание может сочетаться с болезнью Пейрони (фиброз кавернозных тел полового члена) и болезнью Леддерхозе (фиброматоз подошвенного апоневроза), что известно как «диатез Дюпюитрена».

Нами выявлена высокая частота контрактуры Дюпюитрена у лиц с АИТ и метаболическим синдромом на фоне несиндромальной системной дисплазии соединительной ткани марфаноидного фенотипа. У таких индивидов резко повышен уровень трансформирующего фактора роста-β в системном кровотоке .

Как при сахарном диабете, так и при гипотирозе страдает печеночное превращение каротина в витамин А. Отчасти, это способствует гиперкератозу при гипотирозе. Но, кроме того, именно из-за этого нередко подобные больные имеют желтую окраску кожи (каротиноз), что порой является поводом для обследования их на вирусный гепатит. Однако следует помнить, что любая желтуха, кроме ложной при каротинозе, начинается с пожелтения склер. При каротинозе склеры никогда не окрашиваются и остаются голубоватыми, что особенно заметно у лиц с марфаноидным фенотипом и в сочетании с желтой кожой придает таким больным необычный любопытный хабитус.

В быту, в средствах массовой информации, а нередко и в практике косметологии изменения на коже, подобные тем, которые часто возникают при заболеваниях щитовидной железы (особенно, гипотирозе), называют, как правило, «целлюлитом».

Сам этот термин в отечественном медицинском тезаурусе является неоднозначным и служит источником путаницы и разночтений. Медицина, в отличие от всех других наук, до сих пор так и не выработала строгого непротиворечивого единого языка, общего для всех ее отраслей. Случается, что в разных медицинских специальностях различные термины употребляют для обозначения одного и того же, и, напротив, одним термином медики разных специализаций, либо школ обозначают различные болезни и патологические процессы. Все это не способствует торжеству научного и системного подходов в здравоохранении. Ярким примером служит обсуждаемый термин «целлюлит».

Это искаженная в русском переводе форма оригинального французского термина “cellulite” (франц.: цэллюлит(э), что следовало бы корректно переводить как «ячеистость», «клеточковость»). Термин «целлюлит» взят на вооружение не только народными «целлюлителями» и продавцами чудодейственных биодобавок, но и частью дипломированных врачей. А между тем, данный термин искажает суть явления, которое за ним стоит и, более того, в русской транскрипции абсолютно созвучен названию совершенно другого, описанного ранее реально существующего серьезного инфекционного заболевания кожи – “cellulitis” (англ.: «цэллюлайтис»), то есть истинного целлюлита (гнойного панникулита – см. выше). Подчеркнем, что по своему первичному смыслу «cellulitis - целлюлит» – это диффузная острая,   часто –  гнойная  инфекция соединительной ткани собственно кожи, c поражением подкожно-жировой клетчатки, которая обычно характеризуется, как и любое воспаление, местными жаром, покраснением, болью и отеком, а иногда и общей лихорадкой, беспокойством, ознобом и головными болями. При этом заболевании, представляющем форму флегмоны, если не применить антибиотики, могут развиться абсцесс и даже некроз тканей. Целлюлит большей частью любит располагаться на поврежденной, бедно кровоснабжаемой коже, при иммунодепрессии, особенно, как указывалось выше, при сахарном диабете, нередко сочетаясь с рожей. Так, при ангине Людвига у иммунодефицитных пациентов типичен целлюлит субмандибулярной области. Целлюлитом Пьюзи, в честь американского дерматолога У.А. Пьюзи, иногда именуют глубокую сливную пиодермию головы и лица, впервые описанную немецким врачом Э. Гофманом как абсцедирующий подрывающий фолликулит – перифолликулит и нередкую при декомпенсированном сахарном диабете.

Но ведь при микседеме воспаление кожи отсутствует, это дизметаболическое состояние! По нашему мнению, терминологическая ошибка  русскоговорящих связана с тем, что в странах с латиницей целлюлит и пишется (cellulitis), и произносится  одинаково, то есть «целлюлитис, целлюлайтис». В русском же языке окончание «ис» в названиях воспалительных заболеваний давно утрачено. Мы же не произносим, как англо- или франкофоны: «аппендицитис», «плевритис», «бронхитис», «менингитис» и т.п., а говорим – «аппендицит», «плеврит», «бронхит», «менингит» и т.д. Во Франции, где впервые в 20-х годах возник термин «целлюлит(е)», а с 1968 года – и в англоязычной литературе, которая его заимствовала, он  не считается воспалением, и пишется иначе, чем воспалительный «cellulitis» –  «cellulite» – и произносится как «целлюлит(е)».

Под этим термином понимаются структурные и  метаболические изменения в подкожно-жировом слое, ведущие к микропротрузиям жировых долек в соединительную ткань дермы и вторичному нарушению микроциркуляции, а также придающие коже «микроклеточковый» рельеф (жаргонное «вид апельсиновой корки»). Большинство зарубежных авторов заболеванием это не считают, подчеркивают заурядное присутствие таких изменений у здоровых женщин в постменопаузе и уж никак не отождествляют это явление с острым или подострым воспалением. Характерной иллюстрацией может послужить статья Ф. Нюрнбергера и Г. Мюллера под ярким заглавием: «Так называемый целлюлит: придуманное заболевание». 

Конечно, вопрос не так прост, как может показаться. Ведь принципиально возможны хронические негнойные воспалительные процессы, захватывающие соединительнотканные междольковые перегородки подкожного жира. Это происходит, например, при бруцеллезе, когда имеется гранулематозный панникулит туловища и конечностей без нагноения.

Чтобы избежать путаницы, cellulite называют гиноидной липодистрофией или по-латыни: adiposis edematosa, dermopanniculosis deformans, status protrusus cutis. Гиноидная липодистрофия может возникать при целом ряде заболеваний и требует при этом обязательного лечения основной болезни.

С нашей точки зрения, ее развитию особенно способствуют гипотироидная дермопатия и системная дисплазия соединительной ткани, на фоне которой протрузия долек подкожного жира в дерму облегчается. Имеются классические данные И. Мацуоки и соавт. (1985), показавших, что при гипотирозе не только накапливаются протеогликаны, но и нарушается структура эластиновых волокон дермы и перегородок между жировыми дольками. Это может способствовать формированию «клеточковости», а марфаноидные дисплазии соединительной ткани, как раз, и связаны с патологией эластин-ассоциированных белков.  Вот почему у больных с АИТ и гипотирозом (или со смешанным аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и тиротоксикозом) при наличии микседематозных изменений кожи, особенно – если речь идет о лицах с признаками марфаноидного фенотипа, нередко ставят расхожий псевдо-диагноз «целлюлит». Любое лечение такого «целлюлита», даже у какого-нибудь модного «народного целлюлителя» (а их развелось ныне много, и статус целительства без врачебного диплома теперь узаконен), наверняка окажется совершенно неэффективным и не даст положительных результатов без предварительной нормализации функции щитовидной железы с помощью терапии левотироксином (при гипотирозе) или  с помощью тиростатиков – мерказолила, тирозола, тиамазола, пропицила (при тиротоксикозе). И даже трудно представить себе последствия косметических операций, которые выполняются по просьбе пациентов, если они производятся на коже не леченного больного с микседемой. Не потому ли нередко возникают претензии подобных оперированных больных к врачам-косметологам в связи с плохими отдаленными последствиями оперативной коррекции кожной патологии, например, микседемных мешков под глазами?  А ведь грамотное консервативное эндокринологическое лечение могло бы помочь гораздо лучше.

Между прочим, стоит отметить и далеко не общеизвестный факт: натрийуретики (мочегонные средства) при микседеме практически не эффективны, так как микседема кожи – это не простые водно-солевые отеки. Их создает избыток гидратированных протеогликанов, а не просто соль и вода. Например, все знают, что сырое куриное яйцо жидкое и подозрительно на большое содержание в нем воды. Но если яйцо сварить, то, оказывается, оно – совсем не жидкое, а обычной жидкой воды в нем, по сути, и нет. Нативный белок куриного яйца по гидрофильным свойствам подобен муцинам.  

Авторы настоящей статьи преследовали цель – дать представление о дерматологической симптоматике тиропатий и научить врачей-косметологов распознаванию заболеваний щитовидной железы(выделеноредактором). Хотя базедова болезнь имеет достаточно яркую клинику, и мимо нее врачу пройти трудно, тем не менее, в отсутствие экзофтальма, неспециалисту, рутинно имеющему дело совсем с другими формами патологии, поставить даже диагноз «тиротоксикоз» бывает сложно. И, конечно, неспециалисту еще труднее распознать диагноз «гипотироз», симптомы которого долгое время скрыты, а хабитус больных на ранних стадиях болезни ничего особо патогномоничного не имеет. Гораздо больше дает при распознавании этого заболевания ощупывание и обнаружение сухих (и даже – корявых!) локтей, осмотр распухшего языка и сообщения больного о том, что он прикусывает щеки. Хотя все болезни щитовидной железы достаточно ярко проявляются во внешнем облике пациентов. Здесь уместно напомнить мнение известных венгерских клиницистов М Юлеса и И. Холло (1967): «Микседема, как вообще все заболевания щитовидной железы, «написана» именно на лице, диагноз можно прочитать в глазах и вокруг рта больного... Тот, кто не распознавал ее с первого взгляда и даже не думает о возможности микседемы, тот и впоследствии не будет давать правильную оценку данным различных исследований; и склонен будет рассматривать понижение вольтажа на ЭКГ как проявление повреждения миокарда, повышенный уровень холестерина начнет объяснять атеросклерозом, и если в моче обнаруживается белок, то нефрозом, а анемию оценит как злокачественное малокровие».

С.П. Боткин говорил: «Врач не ставит тех диагнозов, о существовании которых не знает или забыл». Помните о существовании у «дерматолого-косметологических» пациентов щитовидной железы и ее всестороннем влиянии на состояние кожи и ее производных.

                    Строев Ю.И., Утехин В.И., Чурилов Л.П. Кафедра патологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета